고대 약용 식물 로즈마리에는 효능이 매우 뛰어나고 이소형(isoform)이 함유되어 있습니다.

Dec 20, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 644(2023) 이 기사 인용

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KCNQ 서브패밀리의 전압 개폐 칼륨(Kv) 채널은 신경계, 심장, 근육 및 상피에서 필수적인 역할을 합니다. 다양한 이종체 KCNQ 복합체는 뇌에서 뚜렷한 기능을 수행할 가능성이 높지만 연구 또는 치료를 위한 이종체 하위 유형별 소분자는 부족합니다. 로즈마리(Salvia rosmarinus)는 수천 년 동안 신경 질환 및 기타 장애 치료에 약으로 사용된 상록 식물입니다. 여기에서 우리는 로즈마리 추출물이 KCNQ2/3에 약한 영향을 미치는 이종 KCNQ3/5 채널의 매우 효과적인 오프너임을 보고합니다. 기능적 스크리닝을 사용하여 우리는 로즈마리의 페놀성 디테르펜인 카르노식산이 KCNQ5에 대한 효과가 적고 KCNQ1 또는 KCNQ2에는 효과가 없는 강력하고 매우 효과적인 PIP2 고갈 저항성 KCNQ3 개방제임을 발견했습니다. 카르노식산은 또한 KCNQ2/3 이성체에 비해 KCNQ3/5에 대해 매우 선택성이 높습니다. 의약 화학, in silico 도킹 및 돌연변이 유발을 통해 S4-5 링커 아르기닌과의 카르복실산염-구아니디늄 이온 결합이 카르노산의 KCNQ3 개방 능력의 기초가 된다는 사실이 밝혀졌습니다. KCNQ3/5에 대한 효과는 고대 질병에 대한 독특한 치료 잠재력과 분자 기반을 시사합니다. 로즈마리의 신경치료적 사용.

전압 개폐 칼륨(Kv) 채널은 세포 흥분성과 적시 세포막 재분극에 필수적인 엄격하게 조절되는 과정에서 K+ 이온이 원형질막을 통해 빠르게 확산되는 도관을 제공합니다. KCNQ(Kv7) 서브패밀리의 Kv 채널은 역할, 표현되는 조직, 촉진하는 생리학적 과정에서 매우 다양합니다1. 이러한 다양성은 KCNQ 기공 형성 α 서브유닛이 서로 및 규제 서브유닛, 특히 단일 통과 막횡단 KCNE 서브유닛과 함께 이종다합체화할 수 있는 능력에 의해 크게 설명됩니다. KCNE 하위 단위와의 복합체 형성은 KCNQ1에 특히 중요합니다. KCNQ1은 심장, 갑상선, 췌장, 내이, 위장관을 포함한 다양한 조직에서 역할을 가능하게 하는 극적으로 다른 특성을 가진 5개의 KCNE 이소형(1-5) 각각과 복합체를 형성할 수 있습니다. 및 맥락막 신경총2. KCNQ2-5의 경우 KCNQ4/5 채널은 혈관계에서 KCNE4와 복합체를 형성하지만(예:6,7) 대부분의 다양성은 하위계열 내 이종합체화에서 발생합니다.

중추 신경계에서 일차 KCNQ 하위 단위는 KCNQ2, 3, 5이며, KCNQ4는 청각 뉴런(및 내이의 유모 세포)에서 더 제한된 발현 프로파일을 갖는 것으로 생각됩니다. KCNQ2/3 이종체는 지배적인 신경 KCNQ 채널 유형으로 간주되며 신경 흥분성 조절에 필수적인 신경 M 전류(무스카린 수용체 억제 전류)를 생성하는 데 가장 중요한 채널 유형입니다. 실제로 KCNQ2/3 채널은 활동 전위 전파 여부를 제어하기 위해 축삭 초기 부분에 위치한 신경 문지기 역할을 합니다. 인간의 기능 상실 돌연변이, 생쥐의 녹아웃 또는 약리학적 억제로 인해 KCNQ2 또는 KCNQ3의 활성 감소는 신경의 과민성 및 발작 및 발달 지연을 포함한 장애를 유발합니다. KCNQ3/5 채널은 CNS에서도 발생할 수 있으며 KCNQ2/5 및 KCNQ2/3/5 복합체는 최근 단백질 화학 기술을 사용하여 감지되었습니다3,4,5.

KCNQ2 기능 상실 유전자 변이체는 신생아 발병 간질성 뇌병증과 밀접하게 연관되어 있지만, KCNQ3 및 KCNQ5 기능 상실 돌연변이와 세 가지 각각의 기능 획득 돌연변이도 다양한 정도의 간질과 연관되어 있습니다. 심각도 및 발달 지연8,9,10.

CNS에서 가능한 다양한 이종체 KCNQ 복합체의 조합적 복잡성, 차동 공간적 및 시간적 표현, 발현의 잠재적인 동적 특성 및 동종체 및 이종체의 가능성을 고려할 때 신경 생리학 및 질병에서 신경 KCNQ 이소형 역할을 이해하는 것은 어렵습니다. KCNQ 채널이 표현되고 있습니다4. 연구 및/또는 치료 목적으로 뇌의 다양한 KCNQ 이종체를 구별하는 능력을 가진 특정 소분자는 부족하며 매우 타당합니다. 우리는 선택적 이온 채널 조절제를 제공하기 위한 화학 공장으로서 식물의 잠재력을 탐구하고 있으며, 이는 종종 식물 민간 요법의 전통적인 사용에 따라 안내됩니다11,12,13,14,15,16. 여기에서 우리는 수천 년 동안 전통 의학, 특히 신경 장애 및 기억력 향상에 사용된 로즈마리(Salvia rosmarinus)가 독특한 이종체 선택성을 가진 효과적인 신경 KCNQ 채널 활성화제임을 보고합니다. 이에 대한 분자 기계적 및 화학적 기초를 설명합니다.