SARS의 알로스테릭 부위 복합체에 존재하는 천연 페놀성 화합물의 항바이러스 활성

Jun 13, 2023

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 805(2022) 이 기사 인용

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SARS-CoV-2 파파인 유사 프로테아제(PLpro)는 여러 기능을 다룹니다. PLpro는 바이러스 폴리펩티드 사슬의 절단을 촉진하는 시스테인-프로테아제 활성 외에도 숙주 세포 단백질에서 유비퀴틴과 ISG15(인터페론 자극 유전자 15)를 제거하여 코로나바이러스가 숙주의 선천적 면역 반응을 회피하도록 지원하는 추가적이고 중요한 기능을 가지고 있습니다. 우리는 PLpro에 결합된 세 가지 페놀성 화합물을 식별하여 천연 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 ISG15에 대한 필수 분자 상호 작용을 방지했습니다. X-선 스크리닝에 의해 확인되고 PLpro와 복합된 화합물은 deISGylation 활성 분석에서 PLpro의 명확한 억제를 보여줍니다. 두 가지 화합물은 Vero 세포주 분석에서 뚜렷한 항바이러스 활성을 나타냈고, 하나는 비세포독성 농도 범위에서 세포변성 효과를 억제했습니다. 진화하는 SARS-CoV-2의 새로운 변종에서 PLpro 돌연변이가 증가하는 상황에서, 우리가 식별한 천연 화합물은 코로나19 감염에서 하향 조절되는 숙주의 항바이러스 면역 반응 과정을 회복시킬 수도 있습니다.

SARS-CoV-2로 인해 발생하는 코로나바이러스 질병인 COVID-19는 여전히 많은 감염자와 사망자를 발생시키며 파괴적인 상황을 이어가고 있습니다1. 승인되고 매우 효과적인 여러 가지 코로나19 백신이 단 1년 만에 전 세계적으로 개발되었습니다. 그러나 이러한 백신은 전 세계적으로 균일하게 사용 가능하지 않으며 결과적으로 향후 사용 가능한 백신의 효과에 영향을 미칠 수 있는 새로운 SARS-CoV-2 변종이 이미 등장했습니다2. 동시에, 백신에 반응하지 않거나 내약성이 없는 SARS-CoV-2에 감염된 환자를 위한 대체 치료법을 식별하고 최적화하기 위해 더 많은 노력이 필요합니다3. 따라서 보완적인 전략을 적용하여 효과적인 약물 후보를 식별하기 위한 연구가 빠른 속도로 진행되고 있습니다. 최근 우리가 따랐던 한 가지 접근 방식은 바이러스 복제 과정의 필수 단백질이자 중요한 약물 표적인 SARS-CoV-2 주요 프로테아제 Mpro 억제제에 대한 대규모 X선 결정학 스크리닝입니다4. 우리는 항바이러스 활성을 보이는 Mpro를 억제하는 6가지 화합물을 확인했으며 이들 화합물은 현재 전임상 연구 단계에 접근하고 있습니다4.

코로나바이러스의 양성 단일 가닥 RNA 게놈은 16개의 비구조적 다중단백질(nsps 1-16)을 암호화합니다. 파파인 유사 프로테아제(PLpro)는 가장 큰 성숙 SARS-CoV-2 단백질인 nsp3 유전자의 일부인 도메인입니다5. PLpro는 nsp1/2, nsp2/3 및 nsp3/4 사이의 전처리된 다중단백질 내의 모티프 LXGG를 인식하고 바이러스 게놈의 개시, 복제 및 전사를 위한 기능적 단위로 절단하는 데 필요합니다6,7. 단백질 분해 활성 외에도 PLpro는 유비퀴틴화 또는 ISGylated 단백질의 유비퀴틴 사슬 또는 ISG15(인터페론 자극 유전자 산물 15)를 결합하고 절단할 수도 있습니다8. deubiquitinase(DUB)와 deISGylating 활동은 코로나바이러스가 숙주 면역 반응을 길항하는 데 필수적입니다. 소포체(ER) 막의 단일 유비퀴틴화는 세포내이입과 소포 이동을 조절하므로 코로나바이러스 전파에 중요하다는 것이 밝혀졌습니다9. 반면, ISG15는 인터페론 시스템 조절 장애로 인해 과도한 염증 및 자가면역 반응에 대한 대사 경로 변형을 유발합니다. IRF3(인터페론 조절 인자 3)과 같은 코로나바이러스의 표적 단백질은 항바이러스제를 유도하기 위해 IFN-β 경로를 통한 하류 신호 전달 이벤트에 필요한 핵으로 진입하기 위해 올바르게 인산화되기 위해 ISG15와 접합되어야 합니다. 면역 반응. 따라서 시스테인 프로테아제 활성은 PLpro의 데유비퀴티나제 및 탈ISGylating 활성과 함께 의심할 여지 없이 이 효소를 약물 발견 조사를 위한 매우 유망한 표적으로 만듭니다. 또한, 약물 표적으로 PLpro의 중요성은 nsp3 유전자의 PLpro 도메인에서 새롭고 예상치 못한 돌연변이를 확인한 여러 최근 연구에서 강조되었습니다. 현재 세계 여러 지역에서 유통되고 있는 SARS-CoV-2 우려 변종(VOC)23,24.